Cours PDF Héparines HNF + HBPM

• MECANISMES D‘ACTION

–   HNF :  Substance naturelle extraite de tissus animaux constituées de la répétition d’un motif associant acide uronique et glucosamine . La longueur des chaînes d’HNF est de ± 50 sucres => Poids moléculaire 15 000 daltons ou 15 kDa.

–   Dépolymérisation partielle de l’HNF => HBPM  de PM = 5 000 daltons. (Enoxaparine-Lovenox®, NadroparineFraxiparine®, Tinzaparine-Innohep®, Dalteparine-Fragmine®, Reviparine-Clivarine®) 

–   Effet des héparines sur la coagulation est immédiat^Q, mais indirect : nécessite un cofact plasmatiq^Q= antithrombine^Q  

L’héparine se lie à l’AT III et inactive rapidement les facteurs activés de la coag, surtt les facteurs Xa et IIa (thrombine)  
 Les complexes formés entre l’AT et les chaînes d’héparine les + courtes (< 5 400 Da) inactivent seulemt le facteur Xa.  

  Les complexes formés entre l’AT et les chaînes d’héparine de taille supérieure inactivent autant les facteurs Xa et IIa

  L’activité anti-IIa des HBPM est inférieure à celle de HNF ainsi le TCA^Q = surveillance que de l’HNF : sensible à l’effet anti-IIa donc peu allongé par les HBPM. Les HBPM seraient donc antithrombotiques sans être anticoagulantes^Q        
 Les activités anti-Xa des 2 types d’héparine sont voisines.                     

• DONNEES PRATIQUES DE PHARMACODYNAMIE

–   Absorption complète parentérale: Jamais per os^Q

IV  = HNF seulement               Sous-cutanée = HNF et HBPM 

–   Biodisponibilité :

 Biodisponibilité de la voie sous cutanée

–   Pour l’HNF : la biodisponibilité apparente de cette voie aux faibles doses préventives est de 30 % par rapport à la voie IV^Q. Aux doses curatives + élevées, elle est de 100 % . Les posologies sont donc identiques pour les voies IV et SC en ttt curatif.

–   Pour les HBPM, la biodisponibilité de cette voie est totale quelle que soit la posologie^Q. 

Biodisponibilité plasmatique

–     Dans le plasma, les héparines se lient à de nombreuses ptn autres que l’AT . Il y a donc une variabilité individuelle de l’effet anticoagulant => posologies d’HNF nécessitent d’être ajustées à l’aide du TCA

–     Cet effet est moindre avec les HBPM => réponse à HBPM + prédictible, ce qui dispense de l’adaptation posologique à l’aide de l’activité anti Xa (sf exception)

–     Barrière placentaire^Q et lactation : HNF/HBPM ne traversent pas la barrière placentaire et ne passent pas ds le lait. Par manque de recul, le LOVENOX est la seule HBPM^Q à avoir l’AMM en crs de grossesse à partir du 2^ième trim

–     Elimination :

L’élimination plasmatique dépend de la taille moléculaire.

Les chaînes les + courtes (<5,4 kDa) sont filtrées par le rein (mécanisme non saturable et lent), chaînes de taille superieure sont captées par l’endothélium qui les dégrade. (mécanisme saturable + rapide).

 Cq : 

–     T 1/2 de l’HNF + courte que celle des HBPM (1,5 et 4 h respectivement) => administrat° + espacée des HBPM.  – En cas d’Irénale, risque d’accumulation des HBPM, pas de HNF.

–     Héparine : Effet clarifiant^Q sur le sérum par activation de la lipoprotéine lipase^Q

• CONTRE INDICATION

–   ABSOLUE

 Hgies en cours ou très récentes : HD, MTR, hématurie macro de moins de 10j et AVC hémorragique < 15 jours

 Neurochirurgie ou chir ophtalmo  < 3 sem ,
TC grave récent

 Anomalie sévère de l’hémostase (Hémophilie, thrombopénie < 50 000/mm3)
 ATCD de Thrombopénie à l’héparine

                                          Pour HBPM : Cl < 30ml/min     

–   RELATIVE (bénefice/risque)

 Chirurgie récente (fct° du type de chir.) ou polytrauma

 HTA sévère (TAs > 200, TAd >120)

 UGD évolutif

–   Héparinothérapie à éviter si

Dissection Ao

Endocardite infectieuse^Q  (sf si prothèse valv méca, ischémie aigue de membre, +/- FA, MTE veineuse documentée)
Péricardite (sf si secondaire à une chir valve méca…) car CI ponction et possible hémopéricarde. 

–   Association medicamenteuse majorant le risque hémorragique 

AINS, Aspirine, Ticlopidine, Clopidogrel

Précaution : Avt tout acte chirurgical / manœuvres instrumentales (PL , PBH,…), arrêter HNF IV 4h avant (ou 12h si SC) ou neutraliser par Protamine si URGENCE. 

• PRINCIPALES INDICATIONS  

–   HNF et HBPM 

ttt préventif des TVP post-chirurgicales^Q ou médicales

 ttt curatif des TV^Q et des EP

Dans ces indications, l’HBPM remplace de + en + l’HNF

–   HNF 

Diminution du risque thrombotique d’origine cardiaque (certains troubles du rythme, valvulopathies, etc.),
Syndromes coronariens aigus en complément des antiagrégants, des fibrinolytiques ou des angioplasties.

 procédures particulières : CEC, hémofiltration, hémodialyse, chirurgie vasculaire 

•  RISQUE HEMORRAGIQUE ET CAT :

–   Le risque hémorragique de l’HNF et des HBPM considéré comme équivalent.                                                                       
 En l’absence de surdosage, le risque de saignement majeur est estimé entre 2 et 5 % des patients . 

 L’état de ” misère ” physiologique est le FDR  le + important.

–   Localisation

 Les plus graves sont cérébrales et rétropéritonéale 

Les hémorragies musculaires (psoas, grand droit) sont classiques.

–   En cas d’hémorragie majeure survenant sous ttt par héparine, le sulfate de protamine^Q IVL (risque d’hypoTA),

neutralise immédiatement l’héparine circulante.                                                                                                                 

Le surdosage en protamine est dangereux car le produit possède un effet anticoagulant propre. Les réactions allergiques sont fréquentes. Ce produit doit donc être réservé au seul ttt des saignements graves. 

–   Dans les autres cas (y compris un surdosage asymptomatique), l’interruption temporaire du ttt héparinique et la réduction des doses suffisent. Surveillance +++

  

• THROMBOPÉNIES À L‘HÉPARINE^Q (HNF,HBPM)
      

–   Thrombopénie précoce à l’héparine

Fréquente : 5 à 10 % des patients 

Précoce : Entre J2-J5

Bénigne et modérée : Plq > 100 000 , pas de complicat° 
Se corrige seule, poursuivre ttt

–   Thrombopénie immuno-allergique à l’héparine^Q

< 2 % des patients traités mais potentiellement très graves (3% si HNF, 0,1% si HBPM^Q)

Résultent de l’apparition dans le plasma d’un Ac se fixant sur les plaquettes et capable de les activer

 Conséquence  

–   Thrombopénie < 100 000 plaq/mm3 ou diminution de 50 % de la num plaquettaire initiale. – Récidive d’une thrombose arterielle^Q ou veineuse^Q sous ttt héparinique est évocatrice.  – CIVD et plus rarement d’hémorragie. 

Délai d’apparition : entre le 5^e-20^e jour, + précoce si le patient a été antérieurement traité par une héparine. 

Lorsque le diagnostic est soupçonné : héparine est immédiatement arrêtée^Q, sans attendre les résultats des tests biologiques de confirmation (recherche d’Ac antiplaquette héparinodpdt, anti PF4) dont les résultats sont tardifs.

Traitement anticoagulant de substitution (classe des Hirudines : Refludan® Lépirudine ; Revasc® Désirudine : ne possède pas d’antidote ou classe des héparinoïdes de bas poids moléculaire : Orgaran® danaparoïde sodique) relève d’un avis spécialisé.                                                                              

Un ATCD de thrombopénie immmunoallergique à l’héparine est une CI absolue (si l’antécédent est récent) ou relative (si l’antécédent est lointain) à la réintroduction du traitement héparinique.

• AUTRES COMPLICATIONS

–   Ostéoporose^Q : en cas de ttt prolongé

–   Complications locales ou sous cut : hématome au point d’injection^Q, prurit, érythème douloureux^Q

Héparine non fractionnée

•  1/2 vie d’élimination :1 h 30 / 2 h^Q

•  Effet maximal : rapide / 4 h

•  1/2 vie d’élimination :3-4 h

•  Effet maximal : 4 h